新型β钛合金Ti35Nb3Zr2Ta在人工关节假体应用中的生物相容性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.34.024

摘要/Abstract

摘要：

背景：目前被广泛应用于人体关节置换的钛合金为Ti₆Al₄V，但其弹体模量高于人体骨，导致人工关节假体的稳定性差。而新型β钛合金Ti₃₅Nb₃Zr₂Ta弹性模量较低，或许能成为新一代生物相容性较好的人体关节假体材料。

目的：探讨新型β钛合金Ti₃₅Nb₃Zr₂Ta在人工关节假体应用的生物相容性。

方法：应用计算机检索自万方数据库、中国知网和PubMed文献数据库，检索时间范围2010至2015年，以“新型β钛合金；人工关节假体；生物相容性”为检索词，检索医用人工关节假体材料的应用现状及新型β钛合金Ti₃₅Nb₃Zr₂Ta在人工关节假体应用的生物相容性的研究。

结果与结论：与Ti₆Al₄V相比，Ti₃₅Nb₃Zr₂Ta表面粗糙度较高，表面接触角较小，碱性磷酸酶活性以及成骨细胞的钙沉积量明显高于Ti₆Al₄V，具有良好的生物相容性，可以考虑在人工关节假体领域中进一步广泛应用。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 生物材料, 材料相容性, 新型β钛合金, T_i35Nb₃Zr₂Ta, 人工关节假体, 生物相容性, 表面粗糙度, 碱性磷酸酶活性, 矿化, 金属材料

Abstract:

BACKGROUND: Ti6Al4V is a titanium alloy that is widely used in human joint replacement, but its modulus of elasticity is greater than human bone, resulting in the bad stability of the prosthesis. Ti35Nb3Zr2Ta, a new β titanium alloy, has a lower modulus of elasticity, and maybe becomes a new-generation human joint prosthesis material that has a better biocompatibility.

OBJECTIVE: To study the biocompatibility of Ti35Nb3Zr2Ta in prosthesis.

METHODS: Wanfang, CNKI and PubMed databases were retrieved using a computer with “new β titanium; prosthesis; biocompatible” as keywords, and the retrieval time ranged from 2010 to 2015. Articles focusing on current application status for medical prosthesis materials and the biocompatibility of Ti35Nb3Zr2Ta in prosthesis were selected.

RESULTS AND CONCLUSION: Compared with Ti6Al4V, Ti35Nb3Zr2Ta has higher surface roughness and smaller surface contact angle; the alkaline phosphatase activity and amount of calcium deposits in osteoblasts cultured at Ti35Nb3Zr2Ta is significantly higher than that at Ti6Al4V. Ti35Nb3Zr2Ta has good biocompatibility, and can be considered to be widely used as joint prosthesis material further.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Titanium, Joint Prosthesis, Biocompatible Materials, Bioprosthesis

中图分类号:

R318

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图/表（结果） 2

2.1 Ti₃₅Nb₃Zr₂Ta和Ti₆Al₄V表面特征比较 2.1.1 成分测定将Ti₃₅Nb₃Zr₂Ta和Ti₆Al₄V分别放进通过放进能量色散X射线光谱仪专用测试容器里进行测定。经测得构成Ti₃₅Nb₃Zr₂Ta表面的成分包括：Ta、Zr、Nb、Ti，其含量百分比分别为1.99%、2.87%、34.85%、60.29%，由此说明Ti₃₅Nb₃Zr₂Ta中并不含有铝和钒这2种有毒元素^[27]。 2.1.2 表面粗糙度测定采用干涉显微镜，利用光波干涉原理将被测表面的形状误差以干涉条纹图形显示出来，并利用放大倍数高(可达500倍)的显微镜将这些干涉条纹的微观部分放大后进行测量，以得出被测表面粗糙度。测得Ti₃₅Nb₃Zr₂Ta和Ti₆Al₄V两种合金表面粗糙度分别为(38.36±5.86)和(24.49±6.75) nm，Ti₃₅Nb₃Zr₂Ta粗糙度明显高于T_i6Al₄V(P < 0.05)；Ti₃₅Nb₃Zr₂Ta和Ti₆Al₄V两种合金表面接触角分别为(29.3±2.9)°和(39.4±4.2)°，Ti₃₅Nb₃Zr₂Ta的表面接触角明显小于Ti₆Al₄V (P < 0.05)^[30]。 2.2 Ti₃₅Nb₃Zr₂Ta和Ti₆Al₄V成骨细胞的碱性磷酸酶活性成骨细胞的碱性磷酸酶活性测定：采用经体外培养的Ti₃₅Nb₃Zr₂Ta和Ti₆Al₄V成骨细胞，分别制备上清液、裂解液以及冻解液样本，利用二乙醇胺缓冲液进行测定。在Ti₃₅Nb₃Zr₂Ta和Ti₆Al₄V上培养的成骨细胞，其碱性磷酸酶活性随培养时间的延长逐渐增加，且Ti₃₅Nb₃Zr₂Ta上培养的成骨细胞的碱性磷酸酶活性明显高于Ti₆Al₄V上培养的成骨细胞(P < 0.05；表1)^[8]

2.3 T_i35Nb₃Zr₂Ta和Ti₆Al₄V成骨细胞的矿化结果采用钙结节染色计数法测定成骨细胞的钙沉积量。Ti₃₅Nb₃Zr₂Ta和Ti₆Al₄V上培养的成骨细胞的钙沉积量都随培养时间的延长而增加，且Ti₃₅Nb₃Zr₂Ta上培养的成骨细胞的钙沉积量明显高于Ti₆Al₄V上培养的成骨细胞(P < 0.05；表2)^[31]。

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引言

最早在18世纪后期，很多金属材料，如铁、银、铂、铜等，已经被应用于人体的修复工作(如人体断骨固定)中，相对于陶瓷和高分子材料来说，医用金属材料具有明显的高强度、高韧性、和良好的加工性能等优点，是最早在人类生物医学发展史上被应用于对患者进行矫形治疗和创伤修复的一种传统材料^[1-3]。随后，CoCr-金和不锈钢材料于20世纪30年代成为应用于人类生物医学的传统金属材料；纯钛材料在20世纪40年代被英、美等国首次应用于生物医学，且其临床可行性被证明^[4-7]；Ti₆Al₄V钛合金在应用于航空领域的基础上，于20世纪70年代被应用于生物医学领域^[8-10]；新型的Ti₅Al_2.5F材料和Ti₆AI₇Nb材料于20世纪80年代在以前应用基础上进一步改良成功；各种新型钛合金材料，如Ti₁₃Nb₁₃Zr等，在20世纪90年代逐渐在生物医学领域成为热门的钛合金材料并成为专家学者的主要研究方向^[11-23]。目前医学治疗领域，主要的医学金属材料主要包括不锈钢、钴基合金、钛及钛合金^[24]。在这三大类中，不锈钢材料和钴基合金材料都会在人体内溶解出镍、铬等元素，而这些元素对人体有较大的危害^[25]；同时，不锈钢和钴基合金的弹性模量均高于人体骨骼，容易出现“应力屏蔽”情况，即人体内的种植体周围出现骨吸收，种植体最终容易松动甚至断裂^[26]。然而，医用金属钛材尤其是β钛合金则不会出现上述问题，一方面，β钛合金具有优秀的耐腐蚀性和成型性，另一方面，β钛合金具有更低的弹性模量，相对于不锈钢和钴基合金材料种植体出现松动或者断裂的发生率较低^[27-29]。目前广泛应用于人类生物医学领域人工关节置换的β钛合金主要是Ti₆Al₄V，虽然其生物相容性及力学性能较不锈钢和钴基合金更具优势，但Ti₆Al₄V中含有对人体有害的V和Al，且Ti₆Al₄V的弹性模量为100-120 GPa，仍然高于人体骨骼的弹性模量(20-30 GPa)，种植体被植入人体内且仍然容易发生“应力屏蔽”效应，患者容易出现骨溶解或者骨痛，患者体内关节假体的长期稳定性降低^[30]。因此，为了提高人工关节假体植入患者体内后的长期稳定性，降低患者的病残率，提高患者植入治疗的成功率。研发不具有有害元素的新型低弹性模量的β钛合金成为了人工关节假体领域的重要研究方向。近年来，出现了一种新型的由无毒元素构成的低模量β钛合金Ti₃₅Nb₃Zr₂Ta，其弹性模量约为48 GPa，极限抗拉强度高达880 MPa。作者拟通过比较其与Ti₆Al₄V表面特征、成骨细胞的碱性磷酸酶活性和矿化的差异，观察新型β钛合金Ti₃₅Nb₃Zr₂Ta在人工关节假体应用的生物相容性。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

讨论

生物相容性是指材料植入患者体内后与患者身体的相容度，是指植入材料与人体发生相互作用后可能产生的各种物理反应、化学反应、生物反应或者耐受能力。它主要研究的是材料植入人体体内后，是否会对患者身体造成一定的毒害作用^[32]。任何的医疗器械在与人体接触、介入甚至植入患者体内后都会直接或者间接的同人体组织和人体血液接触，尤其是人工关节假体需要在患者体内植入几十年直到假体失效，这使得医疗器械在一定程度上存在潜在的风险性，这种风险性主要包括组织、血液、免疫和全身反应共4种生物学反应，在临床上的表现形式通常包括：感染、钙化、肿瘤、渗出物反应、血栓栓塞等并发症^[31]。而在外科植入假体的治疗过程中，感染是最常见的并发症之一，感染的发生率高达1%-10%。因此，人工关节假体材料的质量高低严重影响到假体植入者的生命安全，在临床上植入人工关节假体时应严格确保植入体的生物相容性，尽量降低其植入人体体内的风险性。对医用钛合金进行选型设计时，首先要保证合金内各种组成元素之间不会发生不良反应，其次还要降低组成元素对钛合金假体性能的各种不良影响至最低。人工关节假体是需要长期在人体体内植入的替代类医用产品，所以医用钛合金人工关节假体不仅需要具有良好的强度性能、抗疲劳性能、耐腐蚀性能、耐磨性能，还需要具有较低的低弹性模量。但使同一种钛合金同时具有这几种优点很难实现，因为一般情况下，材料强度增加，则其硬度、耐磨性、疲劳强度甚至弹性模量都会随之增加，而材料的塑韧性将随之降低^[33]。并且当人工关节假体材料的弹性模量与人体骨骼的弹性模量不符合时，就会出现“应力屏蔽”，植入体周围骨吸收甚至松动，降低假体的长期稳定性^[34]。传统的钛合金材料(如Ti₆Al₄V)中，包括高含量的Al和V，经证实，V对人体有潜在的毒害作用，且其生物毒性高过Ni和C，对人体有潜在危害^[9]。早在20世纪80年代时，医生在临床翻修患者人体髋关节时，就发现患者体内人工关节假体周围的骨骼组织出现感染发炎、甚至黑化现象，就是俗称的金属病^[31]。人工假体需要翻修的原因一方面包括传统的钛合金材料中的元素容易引起患者机体产生感染炎症反应，另一方面原因是人工关节植入假体与人体骨骼之间综合力学性能及生物性能不相容。另外，传统的Ti₆Al₄V钛合金植入体的表面耐磨性也较差，且外层容易脱落、甚至降解，从而使人工关节假体不能与人体骨骼实现化学程度的紧密结合^[30]。 β钛合金是亚稳态结构，是目前最具有开发潜力的生物医用材料之一。β钛合金在淬火时需要足够的如钒、硅、钼等的具有较高稳定性的化学元素，借以维持β钛合金的β相。β钛合金和Ti₆Al₄V相比，具有较低的弹性模量和良好的生物相容性，本文中的新型由无毒元素构成的低模量β钛合金Ti₃₅Nb₃Zr₂Ta，其弹性模量约为 48 GPa，极限抗拉强度高达880 MPa，性能良好^[31]。研究显示，钛合金表面的外观形态和该材料的生物相容性的优劣关系密切，影响生物材料生物相容性优劣的因素主要包括材料的粗糙度和亲水性，人工关节假体材料越粗糙，则越利于表面细胞的粘附、增殖和分化^[35]。Olivares-Navarrete等^[36]报道，在Ti(Ra=0.2 μm)上培养的的成骨细胞，与抗可溶性肝抗原抗体表面(Ra=3.22 μm)相比，Wnt5a传导通路的细胞、配体以及受体都有所增加。经研究，亲水性处理喷砂大颗粒酸蚀钛表面能够增强骨骼的整合度，增加骨骼蛋白和骨细胞分化标记骨形态发生蛋白Ⅱ的表达^[37-54]。与骨形态发生蛋白Ⅱ有关的若干基因，会通过信号级联的方法反应显著上调，最终骨形态发生蛋白Ⅱ的表达水平明显上升^[55]。本文结果显示，Ti₃₅Nb₃Zr₂Ta粗糙度明显高于Ti₆Al₄V，而表面接触角明显小于Ti₆Al₄V，表明Ti₃₅Nb₃Zr₂Ta更利于成骨细胞的黏附。Sagomonyant等^[56]研究显示，与钛纤维网相比，多孔Ta表面更有利于细胞的黏附。研究显示，在人工关节假体材料中添加Nb元素，可以降低合金的弹性模量，降低“应力屏蔽”的发生率，其他添加Nb元素的生物医用材料，如Ti₂₅Ta₂₅Nb和Ti₃₅Nb₄Sn，其弹性模量分别为55和40 GPa^[57]。何蕾^[57]报道Ti₁₃Nb₁₃Zr比Ti₆Al₄V更利于细胞的黏附。这些研究都与本文结果相符。综上，Ti₃₅Nb₃Zr₂Ta表面粗糙度较高，表面接触角较小，具有良好的生物相容性，可以考虑在人工关节假体领域中进一步广泛应用。其具体性能和后续治疗效果仍需进一步研究。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

新型β钛合金T_i35Nb₃Zr₂Ta在人工关节假体应用中的生物相容性

Biocompatibility of Ti35Nb3Zr2Ta, a new beta-titanium alloy, as joint prosthesis material

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